第5章
生存分析
　　
　　
　　
研
究者在临床研究中，有时不仅仅关心结局如何，还需要观察出现这种结局所持续的时间。例如在对肿瘤的治疗与观察研究中，对结局都是死亡的患者，生存的时间长短不同，说明患者的预后是有差别的。此时收集的数据资料应包含结局和时间两方面的信息，称为生存时间资料。对这类资料的研究应采用与生存分析相关的数据分析方法。
5.1  生存分析的基本概念
　　生存分析（Survival Analysis）是将事件（如死亡、生存等）的结果（发生死亡、存活）与出现这个结果的时间长短结合在一起进行分析的方法。常用方法是生存概率（生存率）的计算，其原理是概率乘积原理。
　　生存分析主要包含两个方面的研究：第一，描述生存过程，即研究生存时间的分布特点，计算某个时间点的生存率，生存曲线的变动趋势；第二，生存过程的影响因素分析（Cox回归）。生存分析中主要包括参数法（威布尔回归模型）、非参数法和半参数法（Cox比例风险模型）。
5.2  生存分析的资料特点
　　生存分析中随访数据包括两类数据：一类是完全数据（Complete Data），即从起点至死亡所经历的时间；另一类是截尾数据（Censored Data），即生存时间被人为地截止，其原因包括失访、退出和终止。
　　生存分析的主要研究方法如下。
　　（1）生存率的估计与生存曲线。
　　（2）生存曲线的比较。
　　（3）生存过程的影响因素分析（Cox回归）。
　　生存时间资料有如下3个明显的特点。
　　（1）随访数据包括最基本的两个变量：生存时间和结局。
　　（2）存在截尾数据（常用符号+表示）。
　　（3）分布类型复杂，分布常呈偏态。
　　表5.1给出的是一个典型的生存时间资料。
表5.1  生存时间资料描述
姓名
协变量
观察记录
生存时间
/d

性别
手术
开始
终止
结局
原因

张
1
0
00-07-08
00-11-27
0
失访
142+
王
0
1
00-07-10
00-12-15
1
复发死亡
158
李
1
1
00-07-16
00-12-31
0
生存（研究截止）
168+
赵
0
0
00-08-18
00-11-22
1
复发死亡
96
孙
1
1
00-10-10
00-11-12
1
转移死亡
33
　　
　　其中，性别变量中的1表示男性，0表示女性；手术变量中的1表示实施了手术，0表示未实施手术；+表示截尾数据。生存时间为终止时间点与起始时间点之间的天数。该资料包含生存时间和结局，存在截尾数据，符合生存时间资料的特点。
5.3  生存资料的分析方法
　　生存资料的分析方法主要包括两种：一种为非参数方法，其中包括适合于大样本生存分析的寿命表法（Life Table）和适合于小样本生存分析的Kaplan-Meier法。另一种是半参数法的Cox回归，常用于进行生存过程的影响因素分析。
5.4  应用实例1：累积生存率的计算
　　累积生存率的计算过程主要有如下步骤。
　　（1）计算校正人口数：校正人口数=年初人口数?（截尾例数/2）。
　　（2）计算死亡概率：死亡概率=年内死亡数/校正人口数。
　　（3）计算生存概率：生存概率=1?死亡概率。
　　（4）计算生存率：生存率（累积生存概率）=截止到t时刻各时段生存概率的乘积。
　　累积生存率的计算过程如表5.2所示。
　　下面采用SPSS软件对上述数据进行分析，将该表中的数据进行录入，如图5.1所示。


表5.2  累积生存率的计算过程
术后年数
期初人数
死亡人数
截尾人数
校正人数
死亡概率
生存概率
生存率
0 
233
68
8
229.0
0.2969
0.7031
0.7031
1 
157
61
7
153.5
0.3974
0.6026
0.4237
2 
89
38
3
87.5
0.4343
0.5657
0.2397
3 
48
16
1
47.5
0.3368
0.6632
0.1589
4 ~ 5
31
8
23
19.5
0.4103
0.5897
0.0937图5.1  累积生存率计算的数据录入界面
　　对人数进行加权后，选择菜单Analyze→Survival→Life Tables，如图5.2所示。

图5.2  累积生存率分析菜单
　　在弹出的如图5.3所示的对话框“Life Tables”中，单击“Status”框下面【Define Event...】按钮，打开“Life Tables：Define Event Status”子对话框，并在“Single value”中输入“1”，单击【Continue】按钮返回“Life Tables”主对话框。

图5.3  累积生存率分析主对话框及其子对话框
　　单击【OK】按钮后的输出结果如图5.4所示。

图5.4  输出结果
　　在如图5.4所示的输出结果中，“Cumul Propn Surv at End”表示的就是累积生存率。输出结果中还有一句“The median survival time is 1.7268”，该句表明中位生存时间是1.7268，即病人死亡人数达到一半的时间为1.73年。
　　在如图5.3所示的主对话框“Life Tables”中单击【Options】按钮，弹出如图5.5所示的对话框“Life Tables: Options”，在“Plot”复选框中勾选“Survival”，单击【Continue】按钮可以绘制出生存曲线。
　　绘制出的累积生存曲线如图5.6所示。
　　


图5.5  绘制生存曲线Options子对话框
图5.6  累积生存曲线图
5.5  应用实例2：小样本生存率的Kaplan-Meier估计
　　Kaplan-Meier方法是由Kaplan-Meier提出的，是直接用概率乘法原理估计生存率，又称为乘积极限法Product-Limit（PL），是最为基本的一种生存分析方法。
　　假设有23例肿瘤患者的生存时间（月）分别为1、3、5（3）、6（3）、7、8、10（2）、14+、17、19+、20+、22+、26+、31+、34、34+、44、59。其中括号内表示重复死亡人数，“+”表示截尾数据。现采用Kaplan-Meier法估计生存率。这里仍使用SPSS软件，数据录入界面如图5.7所示。

图5.7  Kaplan-Meier法数据录入界面
　　其中，time变量表示生存时间；die表示类型（1表示死亡，0表示截尾）；frequency表示对应的人数。首先对人数进行加权，然后选择菜单Analyze→Survival→Kaplan-Meier，如图5.8所示。

图5.8  Kaplan-Meier法分析菜单
　　在弹出的“Kaplan-Meier”主对话框中的“Time”输入生存时间“time”，在“Status”中输入“die”，并将“1”设为结局，单击【Save…】按钮，在弹出的子对话框“Kaplan-Meier：Save New …”中选择“Survival”，如图5.9所示。单击【Continue】按钮返回“Kaplan-Meier”主对话框，单击【OK】按钮运行分析。

图5.9  Kaplan-Meier法分析的主对话框和Save子对话框
　　输出结果如图5.10和图5.11所示。

图5.10  输出结果（Survival Table）
　　图5.10所示的输出结果为生存分析表。该输出表输出的结果是用乘积极限法估计的各时间点的生存率及生存率的标准误差。例如，3个月的累计生存率为0.913，标准误差为         0.059；5个月的累计生存率为0.783，标准误差为0.086。
　　图5.11所示的输出结果表示的是平均和中位生存时间及它们的95%置信区间。输出表中的Mean表示平均生存时间（本例为24.228个月），Median表示中位生存时间（本例为10个月）。

图5.11  输出结果（Means and Medians for Suvival Time）
5.6  应用实例3：生存曲线比较的Log-rank检验
　　在实践中，有时常常需要进行两组生存曲线的比较。此时可以采用Log-rank检验来比较两组生存曲线。
　　假设有两组肿瘤患者的生存情况：
　　对照组：2，2，3，3，5+，9，9+，10，12+，19+，25，32+，36+，42+
　　处理组：2，5+，10，13，13+，14+，14+，19+，19+，25+，26+，30+，39+，41+，51+，57+，61+
　　其中，“+”表示截尾数据，患者仍生存或失访。生存时间的单位为月。要比较两组的生存率有无差别，这里使用SPSS软件实现。
　　首先录入数据，如图5.12所示。其中，组别变量中的1表示对照组，2表示处理组；类型变量中的1表示完全数据，0表示截尾数据。
　　选择菜单Analyze→Survival→Kaplan-Meier命令，如图5.13所示。


图5.12  两组生存曲线数据录入界面
图5.13  两组生存曲线比较菜单
　　在弹出的对话框“Kaplan-Meier”中的“Time”中输入“生存时间”，在“Status”中输入“类型”，其结局事件输入“1”，在“Factor”中输入“组别”，如图5.14所示。
　　单击【Compare Factor...】按钮，弹出对话框“Kaplan-Meier：Compare Factor Levels”，勾选“Log rank”选项，如图5.15所示。单击【Continue】按钮返回“Kaplan-Meier”主对话框，单击【OK】按钮运行分析。


图5.14  两组生存曲线比较主对话框
图5.15  Log rank检验子对话框
　　主要输出结果如图5.16～图5.18所示。
　　图5.16描述了对照组和处理组的完全事件数及截尾事件数。

图5.16  输出结果（Case Processing Summary）
　　图5.17描述了对照组和处理组的平均及中位生存时间和它们的95%置信区间。对照组的平均及中位生存时间分别为22.880月和25.000月。处理组仅输出了平均生存时间为51.318月。

图5.17  输出结果（Means and Medians for Suvival Time）
　　图5.18输出的是Log-rank检验结果（P=0.033<0.05），说明两组生存曲线的差异有统计学意义。
　　在图5.19所示的两组生存曲线比较对话框中单击【Option】按钮，并在“Plots”组中勾选“Survival”选项，单击【Continue】按钮返回主对话框。最后单击【OK】按钮运行            分析。


图5.18  输出结果（Overall Comparisons）
图5.19  绘制两组生存曲线Options子对话框
　　此时就绘制出了两组生存曲线比较图，如图5.20所示。从图5.20中看出，两条生存曲线的分辨率很好，说明处理组和对照组的生存曲线有差异，而处理组的累积生存率明显高于对照组的累积生存率。

图5.20  两组生存曲线比较
　　也可以考虑使用R软件的survminer软件包绘制更为漂亮的生存曲线。将图5.12的数